醋酸去氧皮質(zhì)酮-鹽-誘導(dǎo)高血壓模型

一、模型概述

醋酸去氧皮質(zhì)酮-鹽-誘導(dǎo)高血壓模型（DOCA-Salt）是一種通過外源性鹽皮質(zhì)激素（DOCA）聯(lián)合高鹽飲食和單側(cè)腎切除手術(shù)構(gòu)建的繼發(fā)性高血壓動物模型。該模型模擬了人類原發(fā)性醛固酮增多癥的病理特征，以水鈉潴留、低腎素活性及鹽敏感性為核心機(jī)制，廣泛用于研究高血壓相關(guān)的心血管、腎臟損傷及藥物干預(yù)效果。

二、模型構(gòu)建方法與步驟

1. 實(shí)驗動物選擇

• 物種：常用大鼠（SD或Wistar）或小鼠，雌雄均可，但雄性更常用以避免雌激素干擾。

• 體重：大鼠通常為100-200g，小鼠則需根據(jù)品系調(diào)整。

2. 手術(shù)操作

• 單側(cè)腎切除：麻醉后行腹部正中切口切除左腎，以降低腎臟代償能力，增強(qiáng)鹽敏感性。

• 術(shù)后恢復(fù)：術(shù)后動物需恢復(fù)7-10天，確保手術(shù)創(chuàng)傷不影響后續(xù)實(shí)驗。

3. DOCA給藥與高鹽干預(yù)

• DOCA給藥方式：

• 皮下注射：DOCA溶解于油性溶劑（如橄欖油），劑量為20-30 mg/(kg·w)，分次或單次注射。

• 皮下埋植：將DOCA片劑或緩釋膠丸埋入頸背部皮下，劑量約100 mg/kg，減少頻繁注射的應(yīng)激。

• 高鹽飲食：術(shù)后動物飲用1% NaCl溶液，并可能輔以高鹽飼料（含4% NaCl）以增強(qiáng)水鈉潴留效應(yīng)。

4. 模型驗證與時間進(jìn)程

• 血壓升高：術(shù)后1周約50%動物血壓升高，4-6周后70%以上形成穩(wěn)定高血壓（收縮壓＞160 mmHg）。

• 惡性高血壓：部分模型在5-7周后發(fā)展為惡性高血壓，伴隨心腎損傷。

三、病理機(jī)制

1. 水鈉潴留與血容量擴(kuò)張

DOCA作為鹽皮質(zhì)激素類似物，通過激活腎小管上皮細(xì)胞的鹽皮質(zhì)激素受體（MR），增加鈉離子重吸收和鉀離子排泄，導(dǎo)致水鈉潴留和血容量擴(kuò)張，直接升高血壓。

2. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制

DOCA通過負(fù)反饋抑制腎素分泌，形成低腎素型高血壓，與人類原發(fā)性醛固酮增多癥相似。

3. 血管與器官損傷

• 血管重構(gòu)：長期高血壓導(dǎo)致血管壁膠原沉積、彈性纖維斷裂，表現(xiàn)為動脈中層增厚（如胸主動脈中層厚度增加194.25±5.66 μm）和脈搏波速度（PWV）升高。

• 心臟肥厚與纖維化：左心室質(zhì)量指數(shù)增加，心肌細(xì)胞面積擴(kuò)大，ANF和β-MHC表達(dá)上調(diào)，TGF-β1介導(dǎo)纖維化。

• 腎臟損傷：腎小球硬化、間質(zhì)纖維化，NADPH氧化酶/ROS/NLRP3通路激活加劇炎癥反應(yīng)。

四、模型特點(diǎn)與優(yōu)勢

1. 鹽敏感性：依賴高鹽飲食誘發(fā)高血壓，適用于研究鹽攝入與血壓調(diào)控的關(guān)系。

2. 可重復(fù)性：操作標(biāo)準(zhǔn)化后，成模率高（70%以上），血壓升幅顯著（收縮壓可達(dá)160-200 mmHg）。

3. 繼發(fā)性高血壓特征：與原發(fā)性醛固酮增多癥高度相似，適合研究激素-電解質(zhì)失衡相關(guān)病理。

4. 多器官表型：可同時觀察心、腎、血管的損傷，支持多系統(tǒng)研究。

五、應(yīng)用領(lǐng)域

1. 基礎(chǔ)機(jī)制研究

• 鹽敏感性機(jī)制：探討高鹽攝入與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）激活的協(xié)同效應(yīng)。

• 氧化應(yīng)激與炎癥：NADPH氧化酶/ROS通路在血管和腎臟損傷中的作用。

2. 藥物評價

• 抗高血壓藥物：如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮拮抗劑（如螺內(nèi)酯）的降壓及器官保護(hù)效果。

• 新型靶點(diǎn)干預(yù)：Ang 1-7通過Mas受體改善心臟重構(gòu)；ELABELA通過抗氧化減輕腎損傷。

3. 中醫(yī)中藥研究

• 中藥復(fù)方：如麝香保心丸抑制心肌MMP-2表達(dá)，改善心臟功能。

六、注意事項與局限性

1. 操作要點(diǎn)

• DOCA劑量優(yōu)化：不同批次DOCA活性差異需預(yù)實(shí)驗驗證。

• 注射部位管理：定期更換皮下注射位點(diǎn)，避免局部感染或DOCA吸收不均。

• 鹽濃度控制：1% NaCl溶液為常用濃度，過高可能加速惡性高血壓。

2. 局限性

• 繼發(fā)性模型限制：無法wan全模擬人類原發(fā)性高血壓的多基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

• 種屬差異：大鼠對DOCA敏感性高于小鼠，需謹(jǐn)慎選擇實(shí)驗動物。

• 倫理與動物福利：需遵循3R原則，減少動物痛苦。